Fabry´s sykdom

Fabry´s sykdom er sjelden, men prevalensen er trolig større enn tidligere antatt. Sykdommen er prinsippielt viktig for nefrologer av flere grunner; det dreier seg om livslang behandling av sykdom, profylakse av sykdom, detektivarbeid for å avsløre mekanismer for sykdom og sykdomsprogresjon, og ikke minst dreier det seg om å ha ansvar for store økonomiske utgifter for samfunnet. Særlig er det nå klart at mange kvinnelige ”bærere” av genfeilen (X-bundet såkalt recessiv) ikke bare er ”bærere”, men har Fabry´s sykdom i mange avskygninger, og sykdommen affiserer mange organ og vaskulatur med opphopning av glykosfingolipider (GL3). I gjennomsnitt har Fabry-pasienter omtrent 10 års reduserte leveutsikter sammenliknet med en normalbefolkning. Dødsårsak er nyresvikt, hjertesykdom (kardiomyopati) med arrytmier, og cerebrale blødninger. Etter hvert er det akseptert at kvinner med symtomatisk sykdom og alle menn bør få enzymerstatningsbehandling (ERT). Vi vet at ERT har effekt på smerter og at GL3 avleiringer reduseres i plasma og flere organ, men i det store og hele mangler kliniske endepunkt-data (1). Man har imidlertid ennå ikke lykkes med å finne kliniske parametre eller databasegrunnlag som gir mulighet for å skreddersy behandlingen på individuell basis (slik som man har ved Gaucher´s sykdom). Vi vet at de ulike organ har ulik grad av avleiringssykdom (også ved samme mutasjon i en familie), og at enzymopptaket ved ERT varierer i ulike organer. Således kan man f. eks. hos noen pasienter oppnå god effekt på smerter med en dosering av ERT som ikke nødvendigvis er tilstrekkelig til å kurere sykdom i nyrene. Individuell differensiering av behandling blir således den store utfordringen i årene fremover.
Siden ERT ble tilgjengelig på markedet i 2001 har standardbehandlingen vært enten Replagal 0.2 mg/kg (TKT-5S) eller Fabrazyme 1.0 mg/kg (Genzyme) hver 2. uke. Produsentene hevder disse dosene er likeverdige og at preparatene således er forskjellige, mens dette bestrides av andre som mener at effekten er identisk mg for mg. Det pågår en sammenliknende klinisk studie med identiske mg-doser i Holland som har som mål å avklare om preparatene er likeverdige. Standardbehandling i dag koster ca 200.000 euro per år uansett hvilket preparat man velger.
Alle land har relativt få pasienter hver for seg, slik at innsamling av data i registre blir meget viktig. Det foreligger to internasjonale anonymiserte registre over pasienter med Fabry´s sykdom. Fabry Outcome Survey register (FOS) er initiert av TKT-5S og basert på pasienter som kun behandles med Replagal, og et Fabry Registry initiert av Genzyme som tillater inklusjon av pasienter som behandles med enten Fabrazyme eller Replagal. Begge registre inneholder data fra både behandlede (ERT) og ubehandlede pasienter.
Fabry Registry presenterte epidemiologiske data fra 231 pasienter (66% mannlige), median alder 41 år. Median alder for symptomdebut var 9 år (n=159), mens median alder på diagnosetidspunkt var 30 år. Median alder for første nyresymptom var 39 år, første hjertesymptom 41 år og første cerebrovaskulære symptom var 43 år (2). Hos pasienter med redusert nyrefunksjon (serum kreatinin > 1.5 mg/dl) er gjennomsnittlig tid til dobling av serum kreatinin eller ESRD kun 39 måneder! Det er således ”ingen tid å miste” i behandlingen av pasienter som har fått påvist redusert nyrefunksjon. Dette understrekes av data som ble presentert fra FOS registeret (158 pasienter med ERT og 80 pasienter uten behandling) (3). Det nye her var at man i gruppen med lett redusert nyrefunksjon (kalkulert GFR 60-89 ml/min) med opp til 36 måneders behandling så en signifikant økning av GFR etter 12 måneder. Hos 9/24 pasienter inntrådte en normalisering av GFR etter 24 måneders behandling. I gruppen med GFR 30-59 ml/min (n=21) så man ingen bedring av GFR, men en lett ikke-signifikant trend til forverring etter 12 måneder. Nylig ble det også publisert en kasuistikk som viste redusert fall i GFR på behandling med Fabrazyme 1.0 mg/kg i 19 måneder hos en pasient med basal-GFR på 39 ml/min (4). Det uavklarte spørsmål hos pasienter med bl.a. nyreaffeksjon er jo da hvorvidt enzymdosen er for lav, og også hvorvidt det er andre ikke-spesifikke nyreforandringer som er avgjørende, og om kostbar ERT-behandling har noen hensikt ved avansert organaffeksjon. Betydningen av antistoffdannelse hos noen pasienter er også uavklart, selv om titer ser ut til å avta over tid. Derfor er bl.a. protokoll nyrebiopsier viktig hos disse pasientene. Vaskulære nyreforandringer er assosiert med betydelig verre nyreprognose enn de klassiske avleiringer i podocytter eller tubulusceller. En holistisk tilnærming til behandlingsindikasjoner av Fabry sykdom er nødvendig, følgende retningslinjer for ERT er anbefalt ved nyreaffeksjon:
&Mac183; Forhindre progresjon av tidlig nyresykdom
&Mac183; Potensielt retardere eller stabilisere nyreprogresjon ved mer avansert nyresykdom
&Mac183; Ved ESRD bør de kardiale aspekter være avgjørende for behandlingen
&Mac183; Fokus på kar-proteksjon (ACE-hemmere, statiner, salicylsyre)

I Norge kjenner vi nå vel 60 pasienter med Fabry´s sykdom, trolig er der flere. 16 pasienter er startet med ERT, og vi antar at kanskje ca 25 pasienter vil være aktuelle for slik behandling innen relativt kort tid. Dette vil koste 30-40 millioner kroner per år! Prevalensen hos oss betyr bl.a. at vi også i internasjonal sammenheng har ansvar for en ganske betydelig antall pasienter. Det er etablert en egen multidisiplinær Fabry-gruppe ved Haukeland Universitetssykehus, og det arbeides nå også med planer om å opprette et eget norsk Fabry-register. Å sikre et enhetlig behandlingstilbud til disse pasientene er også viktig av samfunnsøkonomiske grunner.

Referanser.
1. Breunig F and Wanner C. Enzyme replacement therapy for Fabry disease:proving the clinical benefit. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 7-9.
2. Wanner C et al. The fabry Registry: centralized collection of data of the natural history of the disorder. JASN 2003; 14: 115A (F-PO240)
3. Schwarting A. et al. Improved renal function under agalsidase alpha treatment in Fabry patients. JASN 2003; 14: 116A (F-PO241).
4. De Schoenmakere G. et al. Enzyme replacement therapy in Anderson-Fabry´s disease: beneficial clinical effect on vital organ function. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 33-35.