PTH

Sekundær hyperparathyreoidisme er fysiologisk respons ved kronisk nyresvikt. Vi behandler den blant annet for å unngå skjelettsykdom og PTH er den viktigste markør på beinsykdom; både high og low turnover beinsykdom . KDOQI guidelines anbefaler følgende PTH-verdier ved forskjellige stadier av kronisk nyresvikt.
Stadium 3: PTH 3.9 - 7.7 pmol/L
Stadium 4: PTH 7.7 – 12.1 pmol/L
Stadium 5: PTH 16.5 – 33.0 pmol/L
Parathyreoidea hormon (PTH) er et lineært polypeptid som består av 84 aminosyrer (aa). N-terminaldelen binder seg til PTH-reseptoren (PTHR), en G-protein-koblet reseptor som finnes i nyretubuli og på osteoblastene. Hittil har man regnet N-terminalen (1-34) som den aktive delen og C-terminalen (35-84) som inaktiv. Peptidet blir spaltet på forskjellige steder og kan derfor ha forskjellige lengder. PTH(7-84) er den lengste ”CPTH”, men de fleste er kortere for eksempel (37-84). N-terminaldeler elimineres hovedsakelig i lever, mens C-terminaler (CPTH) blir renalt eliminert. (1) CPTH vil altså akkumuleres ved nyresvikt. I tillegg seseneres CPTH av forskjellig lengde fra gll parathyreoidea. Hos friske vil sirkulerende CPTH være 3-5 x høyere enn iPTH, og ved nyresvikt mer enn 20 x så høyt.
Måling av PTH er vanskelig. På 80-tallet ble prøver fra hele landet sendt til Gautviks laboratorium og senere ble de analysert på de større laboratoriene, jeg kjenner ikke datidens målemetoder, men resultatene var upålitelige. Fra 90-tallet er det målt såkalt intakt PTH (iPTH). I Norge er det stort sett to metoder som brukes. ImmunliteTM brukes på Aker og sikkert flere steder. Den siste utgaven består av to monoklonale antistoffer; et med affinitet til 1-34-delen og et med affinitet til 44-84-delen, og skal på den måten måle hele peptidet i stedet for å måle bruddstykker. ElecsysTM brukes på Rikshospitalet, i Tønsberg og i Kristiansand. Det er en såkalt ”sandwich” med to monoklonale antistoffer som er koblet og binder seg til epitopene aa 26-32 og aa 55-64, altså både til N- og C-terminaldelen. Erfaringene fra Kristiansand er best med den siste metoden, kitet er mer robust og man får stabile resultater.
D´Amour og medarbeidere (2) arbeidet med å separere non-(1-84)PTH fra PTH(1-84) ved hjelp av HPLC (high pressure liqiud chromatografi). De fant at PTH(1-84) kunne deles i to grupper ved bruk av et assay som reagerte med aa 1-4, cyclase aktiverende PTH (CA-PTH), og dermed identifisere N-terminale peptider. iPTH målte altså summen av (1-84)PTH og (7-84)PTH.
I et foredrag beskrev Kevin Martin fra St Louis (3) forskjellige reseptorer for peptidene. To reseptorer for (1-84)PTH, en via Ca og en via cAMP, som økte s-Ca. I tillegg var det reseptor for (7-84)PTH som hemmet (1-84)PTHs Ca-mobiliserende virkning på skjelettet og forhindret økning i sCa. Beinresorpsjonen ble hemmet. (7-84)PTH hadde 25x så sterk affinitet til denne reseptoren som (1-84)PTH.
I foredraget tok Kevin Martin også for seg problemene omkring PTH-målinger. Blant første generasjons IMA målemetoder var det stor variasjon og de målte såkalt iPTH. Blant disse var Immulite og Elecsys som benyttes i Norge. De målte summen av PTH(1-84) og PTH(7-84). Andre generasjons IMA målemetoder hadde et antistoff som målte på aa 1-4 epitopen i tillegg til antistoff på carboksylenden, nettopp som D´Amour og medarbeidere viste. Det finnes i dag to assays av andre generasjons målemetoder. (4) Scantibodies CAP er den eldste (1998) og de fleste undersøkelser har brukt den. Der er det vist at (1-84)PTH/(7-84)PTH < 1.0 predikerer adynamisk beinsykdom hos dialysepasienter som ikke har fått behandling mot beinsydom. (5) Det er basert på beinbiopsier. Hos dialysepasienter som har fått tradisjonell behandling vil det være ratio (1-84)PTH/(7-84)PTH < 1.4 som predikerer adynamisk beinsykdom. Den nyeste er Nichols Bio-intaktPTH fra 2001. Denne Bio-intaktPTH ga andre resultater enn Scantibodies, og resultatene lå konstant på 50% av iPTH. (6) Block et al advarte mot å endre målemetode før forholdene var bedre kartlagt.
Vurdering: iPTH måles i Norge, men iPTH er ikke intakt PTH allikevel! Bio-iPTH er intakt PTH, men måles ikke i Norge. (7-84)PTH hemmer beinresorpsjon som er stimulert av (1-84)PTH. Ratio (1-84)PTH/(7-84)PTH < 1.4 indikerer adynamisk lav turnover beinsykdom på bakgrunn av den eldste assay, men ikke på den nye. Bør vi begynne å ta beinbiopsier?
Referanser:
1. Editorial, Clinical Chemistry 49;2003:1973-5
2. D´AmourP et al. Amino-Terminal Form of PTH with Immunologic Similarities to hPTH(1-84) Is Overproduced in Primary and Secondary Hyperparathyreoidism Clinical Chemistry 49;2003:2037-44
3. MartinKJ N and C Terminal PTH Reseptors and Assays (foredrag)
4. CantorT et al SU-PO697 JASN 2003;14
5. FehmiH et al SU-PO704 JASN 2003;14
6. BlockGA et al SU-PO689 JASN 2003;14

K-DOQI guidelines.

K-DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease fra 2002 angir behandlingsmål for fosfat, calcium, Ca x PO4 og intaktPTH ved kronisk nyresykdom stadium 5.
Fosfor < 1.8 mmol/L ( 5.5 mg/dL)
Ca < 2.4 mmol/L ( 9.5 mg/dL)
Ca x P < 4.5 (55)
IntaktPTH 16 – 33 pmol/L ( 150 – 300 pg/mL).
Problemet med å nå disse målene er et dagligdags problem også i norske dialyseavdelinger. Det var 3 postere som illstrerte vanskene med å nå disse målene. I resultater fra DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study) viste Kim et al (1) i Michigan at kun 8% av 3540 pasienter lå innenfor grensene ved baseline. Et halt år senere var 17% av disse pasientene fremdeles innen målet, mens 6% nådde målet blant de 92% som opprinnelig ikke nådde alle 4 målene. Totalt 7%. PTH var vanskeligst å nå, Ca var lettest. Omtrent halvparten av pasientene innfridde fosfatkravet. Tilsvarende undersøkelse ble gjort i Florida i 2002 (2). 35831 pasienter var med. Ved baseline var det 11% som innfridde alle 4 målene, og et halvt år senere totalt 10%. I en spansk studie (3) så man på 7512 dialysepasienter på 147 sentre. De ble delt i 4 grupper etter PTH-nivå. (<150, 150-300, 300-800 og >800 pg/mL) De fordelte seg til hhv 47% - 23% - 22% - 8%. Omtrent 85% hadde Ca < 10.5 mg/dL (2.54 mmol/L), 50% hadde P < 5.5 mg/dL (1.8 mmol/L) og 54% hadde Ca x P <55 (4.5). Totalt var det 9.5% som innfridde alle 4 målene. Alle forfatterne var overrasket og skuffet over resultatene, de anbefalte å monitorere bedre, intervenere oftere og satt sin lit til nye behandlingsmetoder.

Fosfatbindere.
Fosfatfattig kosthold er vanskelig å gjennomføre uten å nærme seg under- eller feilærnering. Calciumholdige fosfatbindere er fremdeles hjørnestenen i behandlingen, men hypercalcemi eller høyt Ca-PO4-produkt blir fort et problem. Sevelamer-HCl har vært i bruk en stund, også i Norge.
I en produsent initert studie (4) med 493 dialysepasienter behandlet man hyperfosfatemi ved å øke sevelamer-HCl-dosen gradvis. Etter 200-210 dager var behandlingsmålet nådd på 5-6 g sevelamer-HCl daglig. 44 pas hadde i tillegg fått statin, og i begge gruppene var lipidprofilen signifikant bedret, og i like stor grad i de to gruppene. Det samme ble vist i en metaanalyse fra Wisconsin (5), et signifikant fall i LDL-kolesterol og triglycerider og en økning i HDL-kolesterol på behandling med sevelamer-HCl på indikasjon hyperfosfatemi ved dialyse.
HCl-komponenten i sevelamer-HCl frigjøres når fosfat bindes. En gruppe fra Texas (6) hadde sett på rotter som fikk sevelamer-HCl, HCl og NaCl. De konkluderte med at behandling med sevelamer-HCl førte til en vesentlig syrebelastning, og anbefalte beinbiopsiundersøkelser av dialysepasienter.
Lanthanum Carbonat (FosrenolTM) er en ny ikke-calciumholdig fosfatbinder. Det forelå en rekke abstracts som angikk lanthanum carbonat og rotter. På mennesker er det også resultater. Den absorberes praktisk talt ikke fra tarm, den har ikke klinisk påviselig interaksjon med warfarin, digoxin eller metoprolol. (7) I North Carolina pågår en 2-års studie, men funn etter 1 år er publisert. (8) 1289 hemodialysepasienter med P > 5.9mg/dL (1.9mmol/L) ble randomisert til lanthanum carbonat eller standard terapi (calcium carbonat eller sevelamer-HCl). Behandlingene reduserer fosfat like mye, det er like mye bivirkninger unntatt hypercalcemi som er lavest i lanthanumgruppen. Tilsvarende resultater var det i en spansk studie med 98 dialysepasienter. (9) Behandlingsmål var P < 1.8 mmol/L. Hypercalcemi var 35% i calciumcarbonatgruppen mot 6% i lanthnumgruppen. Tilsvarende fosfatverdier var 1.65 vs 1.79 mmol/L, altså en god del lavere i calciumcarbonatgruppen. PTH-verdiene var stabile i lanthanumgruppen, men falt i calciumcarbonatgruppen.
Vurdering: Hyperfosfatemi er den grunnleggende forstyrrelsen ved uremisk beinsykdom. God fosfatkontroll er alfa og omega, og det ser ut til at nye ikke-calciumholdige fosfatbindere kan være meget nyttige.

D-vitaminanaloger.
Rasjonalet med D-vitamin analoger er å suprimere PTH via D-vitaminreseptorene på parathyreoidea uten å øke Ca-absorpsjon fra tarmen. Behandlingen ble etablert i USA i 1999, men ennå ikke i Norge. Paricalcitol (ZemplarTM) har vist effekt på hyperparathyreoidisme. I en multisenterstudie (10) deltok 150 dialysepasienter. Randomisert, dobbelt blind, plcebokontrollert studie med kapsler paricalcitol. 12 uker med titrering av dosen etter ukentlige målinger av PTH, Ca, P og CaxP. Endepunktet var at to påfølgende PTH-målinger viste fall > 30% fra baselineverdien. 90% i behandlingsgruppen mot 7% i placebogruppen nådde målet. I en multisenterstudie (11) ble kapsler paricalcitol brukt på HD og PD pasienter med uttalt hyperparathyreoidisme; intaktPTH > 1000 pg/mL. 26 pasienter, randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert. 80% oppnådde målet med to påfølgende PTH-verdier > 30% under baseline. Ingen i placebogruppen. Ingen forskjell i Ca, P eller CaxP. En annen analog, maxacalcitol, har vært prøvd mot calcitriol. I to japanske studier (12,13) med 44 og 91 dialysepasienter var maxacalcitol og calcitrol like med hensyn til Ca, P, CaxP og PTH. Slatopolsky (14) presenterte en ny D-vitaminanalog; 2MBP. Hos uremiske rotter ble PTH redusert med 63% uten stigning i Ca eller P. Han var forventningsfull!
Vurdering: D-vitaminanaloger bør vi bruke også i Norge. Sannsynligvis er det den beste løsningen vi har når fosfat, calcium og PTH kommer ut av kontroll. Men calcimimetika kommer vel om et par år?


1. KimJ et al F-PO942 JASN 2003;14
2. WaltersBAJ et al SA-PO799 JASN 2003;14
3. Cannata-AndiaJ et al SA-PO800 JASN 2003;14
4. BlairAT et al SA-PO673 JASN 2003;14
5. BalwitJM et al F-PO659 JASN 2003;14
6. NolanCR et al F-FC067 JASN 2003;14
7. FiddlerG et al F-PO665 JASN 2003;14
8. FinnWF et al SU-PO1040 JASN 2003;14
9. TorresA et al SU-PO1041 JASN 2003;14
10. LlachF et al F-PO626 JASN 2003;14
11. GonzalezEA et al F-PO628 JASN 2003;14
12. MochizukiT et al F-PO635 JASN 2003;14
13. HayashiM et al F-PO636 JASN 2003;14
14. SlatopolskyE et al SU-FC220 JASN 2003;14