PPAR

PPAR er en forkortelse for peroxisome proliferator activator receptor. Det finnes 3 isoformer av PPAR: a, d og g. Disse reseptorene er distribuert i ulike vev. Stimulering av disse reseptorene (ved binding av ligand) har innvirkning på lipid- og glukosemetabolisme, adipogenese, insulin følsomhet, vekst og inflammasjon.

PPARg finnes hovedsakelig i fettvev, men også i nyrene (urinblæren, prostata, glomeruli og samlerørene) og i endotelceller. Ved stimulering av denne reseptoren er det observert hypotensive effekter via redusert ET-1- nivå, hemming av AII-receptor aktivering og stimulering av PGI2 syntese.

Ved kreft i urinblæren, har PPARg agonister vist lovende effekter i humane forsøk: Reseptorene for PPARg agonistene (glitazonene) finnes i epitelceller i urinblæren og stimulering leder til apoptose og veksthemming av kreftcellene.

Flere studier har vist at disse reseptorene spiller en viktig rolle ved cellulær skade og reparasjon ved diabetisk nefropati, akutt nyresvikt og dannelse av cyster.

Glitazonene er også vist å ha renoprotektiv effekt i dyrefosøk (rotter) med diabetisk nefropati, uavhengig av den blodsukkersenkende effekten og blodtrykkskontroll . Mulige forklaringer ligger i at PPAR-g agonister har anti-inflammatorisk og antioksidativ effekt, virker hypotensive og dermed gir bedret blodflow, reduserer celleproliferasjon og transformasjon, og reduserer proteinuri (nedsatt PAI-I og TGFb1) (Symposium fre 14.nov: ”Peroxisome Proliferator Activated Receptors and the Kidney”).

Glitazonene er en viktig medikamentgruppe i behandlingen av hyperglykemi ved type 2 diabetes. Imidlertid får 10-15% av pasientene ødem, forklart ved at PPARg finnes uttrykt i samlerørene og gir økt reabsorpsjon av Na+ og vann ved stimulering av reseptoren (1).

Tran inneholder de flerumettede fettsyrene EPA og DHA. Disse er vist å ha anti-inflammatoriske egenskaper og har i eksperimentelle studier nedsatt progresjonen av nyresykdom. Forklaringen ligger trolig i at disse fettsyrene er ligander for PPAR, og aktivering av PPAR-reseptorene leder til hemmet produksjon av cytokiner som TNFa og IL-6 (via hemming av NFkB aktivering) (2).

PPAR- agonister har ikke bare blodsukkersenkende effekt, men reduserer også albuminuri hos pasienter med type 2 diabetes. I eksperimentelle modeller med PPARg-insuffisiente diabetiske mus (haploinsuffisiente PPARg db/db mus) er det vist at graden av PPARg-aktivitet er invers korrelert med alvorlighetsgraden av diabetisk nefropati (3). Følgelig tenker man seg at disse medikamentene har potensiale når det gjelder å behandle diabetisk nefropati hos pasienter med type 2 diabetes.

Den renoprotektive effekten av glitazonene ser ut til dels å være uavhengig av den metabolske glukosesenkende effekten. Dette ble vist i en studie på type 1 diabetiske streptozotocin-behandlede rotter som fikk hhv. lavdose- og høydose pioglitazone. Høydosegruppen viste nedsatt proteinuri sammen med signifikant lavere blodsukkernivå og lavere blodtrykk enn kontrollgruppen. I lavdosegruppen så man ingen endring av blodsukkeret og blodtrykket var også uendret, men også de hadde signifikant bedring i proteinuri sammenlignet med kontrollene. Disse studiene viste samtidig reduserte nivå av TGFb og PAI-1. Forfatterne konkluderer derfor med at pioglitazone har renoprotektiv effekt uavhengig av den blodsukker- og blodtrykkssenkende effekten (4). Videre, i samsvar med nevnte studie, er det vist reduserte nivåer av både TGFb og fibronectin i glomeruli ved behandling med PPARg-agonister (rottemodell). Disse konkluderte også med at aktivering av PPARg kan spille en viktig rolle i forebygging og behandling av diabetisk nefropati (5).

En interessant in vitro-studie ga ytterligere holdepunkter for at glitazonene kan ha nyreprotektive effekter ved å angripe kausale mekanismer for mesangial skade. Det er fra før kjent at inflammasjon i mesangiet medieres ved at makrofager rekrutteres via ekspresjon av chemokinet MCP-1, som på sin side initieres ved økt aktivitet i NFkB. I denne studien ble humane mesangiale celler satt under mekanisk strekk, hvilket aktiverer denne pathwayen og øker chemokin MCP-1. Tilsetning av rosiglitazone i mediet senket NFkB aktiviteten, MCP-1 ekspresjonen og chemotaxis av monocytter (6).

Prelimenære resultat fra en gruppe i viser at rosiglitazon- terapi er assosiert med forsinket funksjonstap i nyrene hos pasienter med diabetes.

I en studie fra Hong Kong ble 52 uremikere med diabetes i PD dialyse randomisert til å få både insulin- og rosiglitazone-behandling eller bare insulinbehandling for å regulere blodsukkeret. Pasientene som ble behandlet med kombinasjonen insulin- rosiglitazone, reduserte sitt insulinbehov (-22%) sammen med at deres CP ble lavere enn insulingruppen. (7).
På et symposium kalt ”Bioenergetics, Weight Contol and Renal Disease Risk” (lør 15. nov), ble PPAR nevnt i forbindelse med å behandle insulin resistens ved overvekt. Foreleseren brukte uttrykket ”PPAR-pan”, der framtidens medikament kunne tenkes å ha stimulerende effekt på alle isoformene av PPAR, og dermed tenkes brukt i behandling av overvekt (PPARg stimulering gir ødem, men PPARa stimulering reduserer kroppsvekten).

På kongressen ble det også vist resultater fra en studie hvor rosiglitazone behandlet insulin resistens og ”new-onset diabetes mellitus” (NODM) hos nyretransplanterte pasienter (n=13). De ble behandlet med i 4 uker rosiglitazone (4mg¥1 første uka, deretter 8mg¥1 i tre uker) og undersøkt med både hyperinsulinemisk euglykemisk clamp teknikk, peroral glukosebelastning og endotelfunksjonsmåling ved hjelp av Laser Doppler flowmetri både før og etter behandling. Medikamentet viste seg å være godt tolerert, og bedret signifikant insulin følsomheten (Ø GDR). Pasientene hadde videre lavere fastende- og 2-timers blodsukkerverdier, og endotelfunksjonen var signifikant bedret. Rosiglitazone synes derfor som et bra alternativ til behandling av nyretransplanterte pasienter med NODM (8).

Referanser
1. F-PO022 Wendell JL et al. JASN 2003;14.
2. F-PO093 Li, H et al. JASN 2003;14.
3. SA-PO434 Zhang Y et al. JASN 2003;14.
4. SA-PO435 Chen J et al. JASN 2003;14.
5. SA-PO438 Yoon SY et al. JASN 2003;14.
6. SA-PO436 Gnudi L et al. JASN 2003;14.
7. SA-PO477 Li PKT et al. JASN 2003;14.
8. SU-FC295 Hagen M et al. JASN 2003;14.