Diabetes nefropati

Det var i år godt over 500 abstrakt som omhandlet diabetes nefropati klinisk eller eksperimentelt. Denne gangen var det ingen store kliniske studier (slik vi husker fra DCCT, UKPDS eller ACE-hemmer/ AII blokker-studiene) som ble presentert. Derimot var det interessant nyheter om fremtidige alternative behandlingsmåter ved diabetes nefropati. Vi har tidligere omtalt glykosyleringsprodukt (Advanced Glycation End-products), Transforming Growth Factor Beta (TGF-b) og Protein Kinase C (PKC) som sentrale cellulære aktører i utviklingen av diabetisk nefropati.

Basale mekanismer for diabetes nefropati.

Intracellulær protein kinase C (PKC), som er en sentral mediator av glukoseinduserte cellulære reaksjoner, stimuleres av glukose-6-fosfat, som er et tidlig metaboliseringsprodukt i den intracellulære glykolysen. Stimulering av intracellulær PKC transporterer den til cellemembranen hvor den fosforyleres. Dette igangsetter en kaskade-reaksjon i cellen, hvor bl.a. TGF-b stimuleres. I kroppen finnes mange isoformer av PKC, og mesangial ekspresjon av flere av disse isoformene er viktige for utvikling av diabetes nefropati.
I eksperimentelle studier har man kunnet vise at PKC stimuleres også av andre mediatorer enn glukose, for eksempel angiotensin II, adrenalin, endotelin, fire fettsyrer, AGE, og faktisk også mekanisk trykk eller strekk.

Behandling av diabetes nefropati med staurosporine – en PKC-hemmer

Staurosporin er en serin/treonin kinase hemmer, som ofte er brukt eksperimentelt som en generell hemmer av PKC. I nyrene synes PKC b å være viktig for aktivering av TGF-b, og det finnes i dag en PKC b hemmer, ruboxistaurin (som er et staurosporin-derivat). Behandling av streptozotocin behandlede diabetiske rotter med ruboxistaurin nedsetter dannelsen genereringen av NADPH oxidase og oksygenradikaler i nyrene (1). Dette er oppfattet som en viktig pathway i den tidlige starten på nyreskaden ved diabetes. I et større symposium gjennomgikk man PKC’s betydning for nyreskade og mulige fremtidige terapiformer. I eksperimentelle diabetes-modeller på rotter og mus har man vist at ruboxistaurin, uavhengig av blodsukker, nedsetter ekspresjonen av TGF-b, mesangial ekspansjon, fibrose, og også graden av albuminuri.

Andre behandlingsformer av fremtidig interesse

Man har lenge ventet på kliniske resultater av AGE-reduserende behandling hos personer med diabetes. Aminoguanidin, som hemmer nydannelsen av AGE, var i eksperimentelle studier lovende for å forebygge diabetiske komplikasjoner. I kliniske studier har det ikke vist samme gode resultat, dels fordi komplikasjonene hos pasientene allerede var vel etablerte, dels fordi at produktet har toksiske effekter. Stor interesse har nå dreiet seg om en annen hemmer av AGE-syntesen, pyridoxamine (Pyridorin&Mac226;).

Pyridoxamine

Pyridoxamine hemmer omdannelse av Amadori-produkter til AGE. En gruppe fra Joslin Diabetes Center, Boston, presenterte denne gang resultater fra en fase 2-studie av pyridoxamine på type 1 og type 2 diabetes pasienter med diabetisk nefropati (2). Til sammen 128 pasienter fikk pyridoxamine 50 mg to ganger daglig eller placebo i til sammen 6 måneder. Serum kreatinin var ca. 130 mmol/l og albuminutskillelsen ca. 2g/24 timer i begge gruppene ved behandlingsstart. Den ekstrapolerte årlige stigningen i kreatinin var 18 mmol/l/år i behandlingsgruppen og 22 mmol/l/år i placebo-gruppen. Albuminutskillelsen økte med 122 mg/12 timer/ år i behandlingsgruppen og med 249 mg/12 timer/ år i placebo-gruppen. Økningen i albuminutskillelsen var null blant dem i behandlingsgruppen som hadde høy HbA1c (>7.3%). Behandlingen avslørte ingen plagsomme bivirkninger. Urinutskillelsen av TGF-b falt i behandlingsgruppen (3). En in vitro-studie viste at pyrodoxamine ikke nødvendigvis har sin hovedeffekt ved å hindre genereringen av AGE-produkter, men faktisk har en tilleggseffekt ved å hemme kompleksdannelsen av metalliske ioner, som katalyserer glykooksidative reaksjoner som induseres av AGE (4).

Tranilast

Tranilast hemmer TGF-b’s bioaktivitet. En transgen rottemodell (mRen-2) utvikler typisk diabetisk nefropati når rottene gjøres diabetisk med streptozotocin. Behandling av slike rotter med tranilast, uten påvirkning av blodsukker eller blodtrykk, reduserer utviklingen av tubulointerstitiell fibrose med 80%, tubulus atrofi med 60%, og urin albuminutskillelsen normaliseres sammenlignet med placebo (5).

Referanser
1. SA-PO407 Kitada M et al. JASN 2003;14
2. F-FC029 Williams ME et al. JASN 2003;14
3. SA-PO451 Wassenberg JJ et al. JASN 2003;14
4. SA-PO450 Voziyan PA et al. JASN 2003;14
5. SU-PO289 Kelly DJ et al. JASN 2003;14